Por el Doctor Francisco Javier Martínez Ruíz (Médico, Microbiólogo, Epidemiólogo).
Doctor Francisco Javier Martínez Ruíz.
Notas respecto a la Hepatitis
C.
Por el Doctor Francisco Javier Martínez Ruíz (Médico,
Microbiólogo, Epidemiólogo).
Doctor Francisco Javier Martínez Ruíz.
Nota 1: La Hepatitis C es una afectación muy común en nuestro medio.
La Hepatitis C es, en la mayoría de los casos, un estado que durante muchos años suele ser asintomático y desconocido para el portador, y que de ordinario se detecta por análisis de laboratorio, constituyendo una afectación muy común y crecientemente extensa en nuestro medio. Los pacientes pueden hacer vida normal y trabajar en lo que quieran, recomendándoseles no obstante evitar todo lo posible exponerse a alcohol, tóxicos, fármacos, estrés intenso y/o continuado, etc. (medidas que, por otra parte, también serian recomendables al resto de la población).
«La prevalencia de la Hepatitis C se estimaba en un 3-4 % en 1996 en el Estado español, es decir una de cada 25 a 33 personas [Referencia 5, referencia 11] y en un 2 % (una de cada 50 personas) en 1998 [Referencia 9], observándose una tasa muy elevada de hepatopatías crónicas en nuestro medio» [Referencia 6]. Esta prevalencia, según se observa en los donantes de sangre que se encuentran positivos al test, va aumentando con la edad, sobre todo si sobrepasa los 40 años.
Se calcula que entre 6 y 10 millones de europeos tienen Hepatitis C, es decir: son positivos al llamado Test de la Hepatitis C y tendrían alguna transaminasa hepática elevada. De estos 3,4 millones tienen una hepatitis crónica. Esta alteración tiene una distribución tan amplia en Europa que los hepatólogos europeos reunidos en Viena a presentar un informe a la Comisión de Salud Publica de la Comisión Europea a fin de que el Parlamento Comunitario adopte las medidas pertinentes para que la Hepatitis C sea declarada un problema prioritario de salud publica [Referencia 11].
En 1994 se calculaban unos 50 millones de personas infectadas en todo el mundo, de las cuales 400,000 serían españolas. Si se realizasen test serológicos de hepatitis de cualquier tipo, se observaría que un gran numero de ciudadanos de nuestro entorno darían positivos, tal y como demuestran los despistajes que se han venido realizando. De hecho «la mayoría de los portadores desconoce que están infectados, porque la infección es asintomática» [Referencia 1].
En 1997 se calculaba mas de medio millón de afectados en el Estado francés, la inmensa mayoría de los cuales son asintomáticos y el 80 % de los cuales son ignorantes de su estado de seropositividad. Un gran número de infectados por el supuesto virus de la Hepatitis C desconocen permanentemente su situación y escapan al control sistema de salud [Referencia 2].
En 1991 (época en la que el test de la Hepatitis C no era aun operativo) el 1 % de los pacientes que ingresaban en un gran hospital urbano eran VHB positivos pero el 90 % de ellos no habían sido detectados [Referencia 3]. En ese mismo año el 15 % de los trabajadores sanitarios presentaba positividad para uno o más de los marcadores serológicos de la Hepatitis B [Referencia 3].
En un amplio estudio se detecto que las 3/4 partes de los médicos de medicina general detectaban en 1996 al menos un caso de Hepatitis C cada año en el Estado francés. Por otra parte, la proporción de positividad en los test es notablemente alta: 1/4 de los test específicos que se realizan para el supuesto virus de la Hepatitis C resultan positivos [Referencia 2]. En los países mediterráneos el 1-2 % de los donantes de sangre eran VHC positivos en 1994 [Referencia 1].
En el ultimo decenio, además, se asiste a una notable disminución de la incidencia de la Hepatitis A y a una disminución de la Hepatitis B pero, por el contrario, se esta observando un alza de la Hepatitis C [Referencia 1].
Nota 2: Los grupos de exposición de riesgo son poco claros en la Hepatitis C.
El supuesto virus de la Hepatitis C no se contagia en absoluto por vía oral y solo excepcionalmente se transmite por vía sexual [Referencia 1]. Dicho virus se transmite casi exclusivamente por vía parenteral (pinchazos con agujas contaminadas, transfusiones de sangre, etc.). En los países mediterráneos el 1-2 % de los donantes de sangre eran el VHC positivos en 1994 [Referencia 1].
Sin embargo, un 40 % de los portadores no pertenecen a ningún grupo de riesgo, por mucho que fidedignamente se indague [Referencia 1, referencia 4]. Esta cifra aumenta a mas de un 50 % en el Estado español en 1991 [Referencia 12]. Para explicar esta gran proporción de pacientes infectados sin causa aparente, se supone que los mismos (que casi nunca son jóvenes) «probablemente se infectaron hace muchos años, cuando se utilizaba material no estéril y se compartían jeringuillas» [Referencia 1], afirmación-comodín que es solo especulativa, es incomprobable y podría ser aplicada (sin posibilidad de ser refutada) a discreción a cualquier enfermedad o alteración, no ya infecciosa, sino simplemente transmisible.
Aparte de esta gran proporción de afectados sin grupo de riesgo conocido, el hecho de que incluso pacientes totalmente asintomáticos y con transaminasas normales puedan evolucionar a hepatitis crónicas cuestiona la etiología y naturaleza 'oficial' de esta enfermedad [Referencia 4].
Nota 3: Periodo de activación del supuesto virus de la Hepatitis C.
Si es que llega a activarse, el periodo de 'activación' del supuesto virus de la Hepatitis C es notablemente largo, permaneciendo silencioso durante un larguísimo periodo, que puede llegar a los 30 años. Durante este largo periodo de latencia el portador no tiene ningún síntoma y no se entera que esta infectado a no ser que se realizase por cualquier motivo análisis específicos [Referencia 1].
Nota 4: Papel de los antimicrobianos en la etiología de la Hepatitis C.
Las Hepatitis son enfermedades cuya incidencia esta aumentando progresivamente durante el presente siglo en la mayor parte de países, sobre todo desde su segunda mitad, coincidiendo con el uso cada vez mas generalizado e intenso de drogas farmacológicas, especialmente con el uso de antibióticos y otros antimicrobianos. Su importancia epidemiológica y económica es muy superior a la del SIDA.
La base biológica de este daño hepático, que implicaría millones de dólares de demandas contras las industrias farmacéuticas, puede estar en la extraordinaria sensibilidad de las células hepáticas (hepatocitos) a la acción de estos productos. Los hepatocitos son extraordinariamente ricos en mitocondrias, que son la llave de la energía que mueve la célula: son, de hecho, antiguas bacterias elementales (que cuentan con su propio ADN) que han sido incorporadas dentro de nuestras células. Un enfermo con hepatitis tiene sus mitocondrias afectadas, por intoxicación, pero así como en el ADN del núcleo celular hay mecanismos de autoreparación como la Transcriptasa Inversa, los «ADN mitocondriales» carecen de ellos.
Los antimicrobianos y, especialmente los antibióticos, se destinan aparentemente a matar 'bacterias', pero dañan también a esas 'bacterias incorporadas' que son nuestras mitocondrias, especialmente las existentes en los hepatocitos. Cada hepatocito tiene unas 10,000 mitocondrias, mientras que en las células nerviosas hay miles, y en una célula normal hay solo unas 100. Desde la década de los 50 en determinadas zonas del planeta se ha observado un aumento creciente en la toma de antibióticos y otros antimicrobianos y, paralelamente, en dichas zonas se ha observado un aumentando del Parkinson y, especialmente, de las Hepatitis (especialmente de la Hepatitis No A, No B o Hepatitis C).
Nota 5: Transmisión yatrogénica de la Hepatitis C.
Además de su transmisión por inyecciones de transfusiones y hemoderivados, se ha detectado esta hepatitis en uso de drogas recibidas por vía parenteral, infecciones hospitalarias, tratamientos con aparatos de hemodiálisis y receptores de transplantes [Referencia 3].
El uso de hemoderivados contaminados puede haber asimismo afectado a material de quirófano y utillaje sanitario, mas recientemente. «Esta enfermedad ha sido producida, en una gran proporción, por el uso de productos derivados de la sangre que se recogió durante los años 80 en medios de alto riesgo infeccioso (entre ellas, las prisiones)» [Referencia 2].
Estudios internacionales confirman la cirugía como factor de riesgo comprobado para la Hepatitis C. En un estudio realizado en nuestro país en 1996 mas de la mitad de los casos presentaba antecedentes de tratamiento quirúrgico que algún tipo, correspondiendo el 37,5 % de las mismas a intervenciones ginecológicas [Referencia 5].
Así pues, a excepción de drogadictos activos que se inyectan heroína mediante jeringuillas que comparten, la mayoría de las hepatitis C presentes en el mundo han sido transmitidas 'yatrogénicamente', es decir (involuntaria, pero efectivamente) por el propio sistema sanitario, mediante material o preparados previamente contaminados.
Este hecho, aunque es tácitamente aceptado, es habitualmente muy poco comentado, cuando no silenciado, por los mass-media e incluso por los trabajos científicos, la inmensa mayoría de los cuales estén directa o indirectamente esponsorizados por los grandes laboratorios farmacéuticos, quizás porque de reconocerlo abiertamente serian deudores de indemnizaciones multimillonarias.
Nota 6: El llamado «Test serológico de la Hepatitis C» no demuestra su caracter vírico ni infeccioso.
El llamado 'test serológico de la Hepatitis C' lo único que detecta es la presencia de anticuerpos que se producen medio año después de aparecer ciertos péptidos anómalos presentes en los afectados [Referencia 3, referencia 4].
En
abril de 1989, investigadores de Chiron Co. publicaron un artículo
científico que afirmaba haber descubierto el presunto virus causante
de la Hepatitis NoA-NoB, identificándolo como un RNA-virus monocatenario
no-circular de unos 9400 nucleótidos.
La misma Corporación Chiron que descubrió en 1990 el supuesto RNA-virus de la Hepatitis C, dijo casi a continuación haber desarrollado (Choo, Kuo et cols) un test para analizar la presencia de Anticuerpos frente a un componente estructural del 'virus', un polipéptido de 527 aminoácidos llamado C100 test que por supuesto patentaron internacionalmente. Mejoras ulteriores del Test del supuesto Virus de la Hepatitis C añadieron a la detección del polipéptido C100, los polipéptidos C33 y la C22. Ciertas mejoras del test se han producido en los 2 últimos años.
Tras la multimillonaria comercialización de los test de confirmación de la Hepatitis C patentados por la Chiron Corporation (al año siguiente de la detección del supuesto virus de la Hepatitis C) se observo que dicho test resultaba positivo en el 90 % de las hepatitis post-transfusionales y el 40 % de la esporádicas [Referencia 9].
Pero no es un RNA-virus el que se detecta directamente en los test serológicos, sino dichos 'péptidos anómalos', que son fragmentos de 'proteínas recombinantes' (sin estructura terciaria). El origen de dichos 'péptidos anómalos' (patentados por Chiron Co.) sugiere por otra parte que los mismos deben ser considerados mas bien como 'marcadores de estrés celular' de cualquier tipo, que detectores de partes de verdaderos virus:
En realidad lo que dichos investigadores obtuvieron fue una muy heterogénea población de moléculas RNA cuyo intervalo de tamaño 'aproximado' fue 'estimado' entre 5000 y 10000 nucleótidos. Algún articulo ha hecho conjeturas acerca de dos 'formas' presentes en dicha mezcla heterogénea, 'formas' que los autores denominan 'virus-like' (parecidas a virus).
A falta de realidades, se sugiere, sin concretar mas, estas entidades cuasi-fantasmales 'virus-like'. Juegos de palabras: Como muy bien sabe un virólogo, las particulas 'virus-like' son muy conocidas y relativamente frecuentes, y no son virus. La realidad es que, 27 años después de haber designado la Hepatitis NoA-NoB, y 8 años después de presentarlo a bombo y platillo en sociedad, el supuesto Virus de la Hepatitis C ni ha podido ser aislado, ni cultivado, ni clonado, ni fotografiado jamas; ni se sabe en que lugar de la célula se pueda producir el supuesto virión o las partículas que se atribuyen. Difícilmente podrá en el futuro aislarse, cristalizarse, cultivarse, fotografiarse, etc. si es que realmente dicho virus no existe.
En una de las formas virus-like parecería que el supuesto 'virus' habría sido identificado mediante inmunomicroscopia electrónica, como icosaedros no envueltos de 27 nm. aproximadamente de diámetro, 'parecidos a' los calicivirus. En otra de las formas parecería que el supuesto 'virus' fuera de mayor tamaño, con un genoma de RNA monocatenario, 'asemejándose' a un togavirus o a un flavivirus. De esta muy heterogénea población se escogió una muy determinada secuencia nucleótida, de la que se obtuvo un clon de ADN complementario.
De este clon de ADN complementario, que es simplemente un fragmento de 'material genético' (no necesariamente un virus), se obtuvieron sintética o recombinantemente mediante transcriptasa inversa [Referencia 6] los péptidos involucrados en los test de la Hepatitis C. Esta larga y anómala procedencia sugiere que dichos polipéptidos son, sobre todo, eficaces marcadores o testigos de altos niveles de estrés biológico e inmunológico presentes en alguna parte del organismo que es testado.
En sus artículos publicados, los autores se limitaron entonces a decir que dichos polipéptidos estaban fuertemente 'asociado' o relacionado ('closely associated') con las hepatitis 'NoA-NoB'. Sin embargo, por un conocido (y nada corregido) abuso del lenguaje, la divulgación cientificosanitaria ulterior lo ha presentado de facto (pero injustificadamente) como una 'proteína' del 'virus' 'causante' de la Hepatitis 'C'.
Además, los polipéptidos y proteínas (Antígenos y Anticuerpos) involucradas en los test de las hepatitis tienen aparentemente miles de aminoácidos, pero cuando en los test reaccionan, en realidad solo lo hacen por locus llamados 'epitopos' que constan muy pocos aminoácidos (unos 4-10 generalmente), siendo además estos epitopos fisicoquímicamente muy lábiles.
Se sabe incluso que en nuestras células, en determinadas circunstancias pueden producir proteínas cuyo origen no dependa en última instancia de ningún gen existente en nuestros DNA y/o RNA: aunque no hay aun modelo para explicar esto, los hechos son así.
Se han inventariado hasta 70 causas distintas (entre ellas enfermedad crónicas, entre las que se encuentran las Hepatitis crónicas) que generan proteínas nuevas que son nuestras, pero anómalas; y que generan, por tanto respuestas de nuestros Anticuerpos (que son un tipo de auto-anticuerpo) contras esas nuestras nuevas proteínas. Hepatitis totalmente no infecciosas, como la hepatitis crónica autoinmune o enfermedades en las que aparecen elevaciones importantes de inmunoglobulinas pueden dar falsos positivos a estos test [Referencia 6].
Nota 7: El supuesto virus causal de la Hepatitis C nunca ha sido demostrado.
El conocimiento del supuesto virus de la Hepatitis C es muy reciente: hasta 1988 se desconocía su existencia y hasta 1990 no se descubrió un test serológico para detectarlo [Referencia 1]. A diferencia del virus de la Hepatitis A (visualizado en 1973) y Hepatitis B (visualizado en 1970), el supuesto virus de la Hepatitis C jamas ha sido cultivado, ni replicado in-vitro, ni visualizado, ni fotografiado, ni cristalizado, ni clonado, ni ha sobrepasado las pruebas elementales que en virología se exigen para confirmar la existencia de un nuevo virus, ni se tiene idea del lugar o proceso en el que se forman las supuestas partículas víricas [Referencia 13, referencia 15, referencia 17].
Un apriorismo (probablemente no tan ingenuo o accidental como pudiera parecer) ha querido que la causa y criterio principal de clasificación de las hepatitis tenga que ser forzosamente infeccioso, solo porque en las dos primeras (Hepatitis A y Hepatitis B) se encontró y demostró (con fotografías, cristalización, cultivos, clonación y secuenciación) sendos marcadores víricos.
En el caso de la Hepatitis C, esta 'debía' ser infecciosa y, concretamente 'vírica' a pesar de que no se demostró (y sigue sin ser demostrado, según los criterios admitidos en virología) existencia de virus alguno, nunca; y se espero los años que fuesen necesarios hasta encontrar el o los virus 'causantes', denominándose hasta entonces dicha hepatitis negativamente, como 'No A-No B', debido a que resultaba negativa toda serología frente a la Hepatitis A y Hepatitis B y debido a la imposibilidad de detectar el mas mínimo rastro no ya vírico, sino de simple material genético (DNA, RNA o sus fragmentos) en la sangre de los afectados, a pesar de los poderosos medios de la virología, los microfiltros y la microscopia electrónica existentes en las décadas de los 60, 70 y 80.
Lo máximo que ha llegado a constatarse en la Hepatitis C es que existen elementos involucrados en dichas hepatitis que son 'filtrables' y pueden transmitirse dichas hepatitis por inyección de sangre infectada, o de sus derivados. Esto no indica que dichos elementos filtrables y transmisibles tengan que ser forzosamente virus, pues los micoplasmas, las proteínas y muchas otras macromoléculas, también son filtrables y transmisibles, y no son virus.
Nota 8: El origen de la Hepatitis C puede ser tóxico.
Sin necesidad de acudir a ningún virus o a algún otro microorganismo, numerosas situaciones y sustancias pueden producir y de ordinario producen hepatitis (incluyendo la No A-No B) y daño celular (con salida de fragmentos de material genético, entre ellos RNA) y liberación de proteínas anómalas detectables ambas por test serológicos de Antígeno-Anticuerpo.
Pueden documentarse perfectamente al respecto el daño hepático y las hepatitis producidas por: alcohol, antibióticos, anestesicos, antiepilépticos, antihipertensivos, diuréticos, laxantes, antidepresivos, antiinflamatorios, antifúngicos, antivirales, antagonistas del calcio, inmunosupresores, hipolipemiantes. Asimismo, producen colestasis los esteroides anabolizantes, anticonceptivos, antitiroideos, antidiabéticos, tranquilizantes, anticancerosos, e inmunosupresores. Situaciones psicosomáticamente asociadas con la aparición ulterior de hepatitis y alteraciones biliares incluyen estrés, contrariedades territoriales, rencor, etc.
Nota 9: La llamada prueba RNA-VHC.
Desde hace unos pocos años una nueva y cara técnica se está utilizando crecientemente para demostrar, según nos dicen, la presencia del supuesto Virus de la Hepatitis C, así como su cantidad en sangre. Se trata de la determinación de la 'carga viral' mediante la técnica del PCR.
La llamada prueba de RNA-VHC por Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) detecta (y pretende cuantificar) pequeñas secuencias concretas de dicho material genético tipo RNA. Da positivo en el 90 % de los pacientes con Hepatitis C, lo cual es automática (pero injustificadamente) interpretado como prueba de 'virus activo'. Esta prueba es sin embargo muy utilizada porque se suele 'negativizar' transitoriamente en el transcurso de los (potentes, caros y agresivos) tratamientos con Interferón, si es que el paciente resiste tales tratamientos y cuando dichos tratamientos logran bajar las transaminasas.
Los investigadores de Chiron Corporation, mediante la detección de secuencias 'RNA-VHC' por PCR (nótese el abuso del lenguaje), indican que los pacientes seropositivos al llamado Test del Virus de la Hepatitis C tienen elevada 'probabilidad' de ser 'RNA-VHC' positivos (que ellos llaman 'virémicos'). Sin embargo, el hecho contradictorio de encontrar casos de 'RNA-VHC' positivos (virémicos) en pacientes seronegativos al llamado Test del Virus de la Hepatitis C pone en entredicho la validez de ambos test.
Por otra parte Kary Mullis (el propio descubridor de la técnica de la PCR, y por la cual recibió el Premio Nobel de Química de 1993) dice claramente que esta técnica NO sirve para la medición cuantitativa del material genético o de los virus presentes en un tejido.
La moderna técnica de la PCR no puede replicar virus: solo puede ir duplicando trozos de aproximadamente 200 letras genéticas. Pero como el supuesto Virus de la Hepatitis C dicen que tiene 9400 letras genéticas: solo por eso no puedo cuantificar ese supuesto virus. Por eso la PCR en realidad tampoco sirve para medir cualitativamente su existencia, dado que lo que a lo sumo amplifican es una porción muy minúscula de material genético, cuya naturaleza, origen y vinculabilidad con un supuesto virus... solo podemos especular.
La propia técnica de duplicación sucesiva hace muy poco fiable el uso de la PCR como medidor:
Las uniones de los exones con los 'intrones' (tramos genéticos con información relevante) tienen determinadas características. Los diseñadores de las pruebas de PCR intentan escoger secuencias iniciadoras (que suelen tener una longitud de unas 20 letras genéticas) tal que su primera mitad corresponda al inicio de un exon y una segunda mitad corresponda al inicio de otro exon, del supuesto virus supuesto Virus de la Hepatitis C.
Muchos test de la PCR que darían negativo al trabajar con semimitades de 2 exones distintos (o aun más si lo comparamos con el ARN original, en el que los intrones se mezclan con los exones), darían positivo si trabajaran con un solo exon. Además, 20 letras genéticas como trozo de arranque pueden encajar en numerosos tramos del ARN, máxime si cambiamos la temperatura, pH, carga iónica, etc.
El ADN obtenido en la moderna técnica de la PCR, debería después copiarlo decenas de veces, duplicando cada vez, y parando cuando llega aproximadamente a unas 10.000 copias de unas 200 letras de longitud. El proceso de duplicación está sometido a un gran margen de variación (si hay mas uniones C-G fallará menos que si hay mas uniones T-A; y/o si se baja la temperatura se unirán mas; y el proceso dependerá de los iones minerales presentes, etc.). Esto conlleva un gran margen de error, que se amplifica sucesivamente a cada «duplicación automática» que se realiza en la PCR.
Los resultados de la PCR son tan amplios como contradictorios: La moderna técnica de la PCR da resultados que de ordinario indican que en un milímetro cubico existieran miles de 'copias' (de unas 200 letras genéticas cada una) que se asocian al supuesto Virus de la Hepatitis C. Pero si tal concentración de virus fuese cierta, entonces cualquier biólogo de primer curso lo aislaría sencillamente, mediante las conocidas técnicas virológicas convencionales, sin necesidad de acudir a la técnica de la PCR.
Nota 10: Pronóstico de la Hepatitis C.
La peligrosidad de las hepatitis en general y, especialmente, de la hepatitis C esta siendo exagerada, quizás por intereses farmacéuticos y también por los fenómenos de amplificación que se producen en los mass-media y la opinión publica.
En un análisis retrospectivo realizado en 1997, el 80-90 % de los que padecieron Hepatitis C esporádica y el 50 % de los portadores atendidos convencionalmente por Hepatitis C no evolucionaron a hepatitis crónica hepática, la cual solo puede ser diagnosticada fehacientemente mediante biopsia (y, aunque se produzca, no es contagiosa).
La evolución de una hepatitis C crónica, si es que se produce, requiere varias décadas y «en muchos pacientes la evolución es tan lenta que no llega a producir un incremento de la morbilidad-mortalidad» [Referencia 9]. Aunque se produzca una hepatitis crónica con el transcurso de los años, el 80 % de los atendidos no evolucionan a cirrosis hepática, no es contagiosa), y el 95 % (en nuestro país más del 99 % [Referencia 5]) no formarán en toda su vida un cáncer de hígado (que, aunque llegase a producirse, no es contagioso) [Referencia 2]. Otros estudios confirman estas cifras [Referencia 3, referencia 4].
De ocurrir, la evolución hacia la cirrosis se produce al cabo de varias décadas [Referencia 11], sobre todo en pacientes que siguen tomando alcohol o drogas; aun así la supervivencia de los cirróticos no descompensados es superior al 90 % a los 5 años; solo un 5 % de los cirróticos compensados se descompensan cada año y solo un 1-2 % de los cirróticos por el supuesto virus de la Hepatitis C desarrollaran un hepatocarcinoma cada año [Referencia 9].
Está confirmado que el supuesto virus de la Hepatitis C por si
mismo no tiene capacidad oncogenética [Referencia
13].
Referencia 1: Declaraciones de Rafael Esteban Mur, Director del Departamento de Hepatología del Hospital Universitario de Vall d'Hebron en Barcelona, en: Suplemento de Salud del diario «El Mundo», número 119, 15 de septiembre de 1994, página 8.
Referencia 2: Estudio realizado en la Red de Vigilancia Epidemiológica 'Sentinelles' por del grupo de especialistas de la Unidad 444 del INSERM, patrocinado por la Direction Générale de la Santé francesa, publicado en el «Bulletin épidemiologique hebdomadaire», número 23, 1997, citado por Jean-Yves Nau en diario «Le Monde», 22-JUN-1997, página 10.
Referencia 3: Harrison, «Principles of Internal Medicine», 1991.
Referencia 4: Francisco Javier Panadero Carlavilla: «Revisión: Actualización en Hepatitis C», en Panorama Actual del Medicamento, número 18 (175), páginas 296-299, editado por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 1994.
Referencia 5: J.T. Gómez Sáenz, et alters: «Hepatitis C en Atención Primaria», publicado en la revista de «Salud Rural», Estado español, Enero de 1998, páginas 47-56.
Referencia 6: M. Castro Pazos, et alters: «Hepatopatía crónica secundaria a Hepatitis por virus C en Atención Primaria», publicado en la revista de «Salud Rural», Estado español, Segunda Quincena de Abril de 1995, páginas 15-22.
Referencia 7: Luís Salvador López Herrero y María del Carmen Rodríguez García: «Hepatitis C y fenómenos de autoinmunidad», Semergen, Estado español, Junio 1997, páginas 363-365.
Referencia 8: Romero Portales M, De Diego Lorenzo A, Rivera J, et alters. «Manifestaciones reumáticas y autoinmunes en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C». Rev. Esp. Enferm. Dig. 1997; 89: 591-4.
Referencia 9: M. Hombrados, J. Santos (Servicio del Aparato Digestivo del Hospital Universitari «Germans Trias i Pujol» de Badalona): «Hepatitis C: Primera década», Siete Días medico, número 371, 19 de Junio 1998, páginas 63-70, Estado español.
Referencia 10: S. Ruiz Jordan, et alters: «Liquen plano oral y Hepatitis C», publicado en la revista de «Salud Rural», Estado español, Primera Quincena de Noviembre de 1995, páginas 13-26.
Referencia 11: Jaime Miranda: «Todos contra la Hepatitis C», publicado en Previsión, número 112, p 37, Estado español.
Referencia 12: Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH): «Estudio Epidemiológico Multicéntrico Nacional sobre la Hepatitis Crónica», realizado en 64 centros hospitalarios españoles, Julio 1991.
Referencia 13: Jaime Miranda: «Puesta al día en Cannes sobre las Hepatitis Virales: El mayor problema de Salud Publica del Mundo», publicado en Previsión, número 75, páginas 34-35, Estado español.
Referencia 14: Trabajo de Reichard et cols publicado en The Lancet y referenciado en «Interferón mas ribavirina en la Hepatitis C», publicada en Siete Días médico, número 369, 5 de Junio 1998, página 56, Estado español.
Referencia 15: J Manzana: «Las hepatitis virales: A mas investigación, mayor numero de interrogantes», publicado en la revista Sistole, Suplemento 'La investigación en Gastroenterología', Estado español.
Referencia 16: Qui-Lim Choo, George Kuo, Amy J. Eeiner, Lacy R. Overby, Daniel W. Bradley, Michael Houghton: «Isolation of a cDNA Clone Derived from a Blood-Borne Non-A, Non-B Viral Hepatitis Genome», Science, volumen 244, 21 de abril de 1989, páginas 359-362.
Referencia 17: Pei-Jer Chen, Meei-Hua Lin, Su-Jen Tu, Ding-Shinn Chen: «Isolation of a Complementary DNA Fragment of Hepatitis C Virus in Taiwan revelated Significant sequence variations compared with other isolates», Hepatology, volumen 14, número 1, 1991.
Referencia 18: David T. Wong: «Have
you seen the Hepatitis C virus?», Hepatology, volumen 24, número
2, 1996, páginas 465-466, comentando a: Mizuno M, Yamada G, Tanaka
T, e alters: «Virion-like structures in Hela G cells transfected
with the full-length sequence of the hepatitis C virus genome», Gastroenterology
1995; 109: 1933-1940.